El bueno y el malo de la película

En mi artículo anterior el factor regulador HIF quedaba como el quijotesco efector que permitía que una célula superara la escasez de oxígeno. Pero, ¿es tan así? ¿Cuál es el bueno de esta película? La respuesta de HIF a la hipoxia es hacer sobrevivir a toda costa a una célula a la que le cuesta mucho respirar y que ya ha sido gravemente dañada por la producción de radicales libres. Esto nos hace recordar algo... Sí, justamente, nos hace acordar a las células transformadas, esas que, debiendo ser eliminadas y reemplazadas por células sanas no lo son y crean un tumor que se alimenta y crece monstruosamente a expensas del resto del organismo. De hecho el factor HIF se expresa cuando las células tumorales se dispersan por el organismo y crean metástasis. Es por eso que HIF está siendo visto como un posible futuro blanco para terapias anticancerígenas.

Entonces, el que es el actor bueno para la célula resulta ser el malo para el organismo. ¿Cuál es el bueno para el organismo como un todo? Probablemente el factor bueno sea un gas. Sí, como lo leyó: un gas. El óxido nítrico. Este gas es un mediador químico que, aparentemente, en condiciones de hipoxia impide que se desencadene la respuesta mediada por HIF y en su lugar envía la célula a la muerte celular programada. Entonces, el óxido nítrico es el bueno para el organismo. ¡Pero el malo para la célula! Es que esta película no es un spaguetti western sino que se parece más a un "film noire" donde ningún personaje es completamente bueno ni completamente malo.

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¿Mejor prevenir que curar?

He estado leyendo un trabajo científico de revisión muy interesante publicado el año pasado en la prestigiosa revista Biochemical Journal. Describe muy acertadamente los mecanismos de que disponen las células de mamífero para la homeostasis del oxígeno, es decir, el control de la presión parcial de dicho gas en los tejidos. El paper se centra en el papel que desempeña un factor de transcripción -o sea, un regulador genético- que es inducible por hipoxia (el HIF). Vale aclarar que el autor del trabajo, G. Semenza, fue, hacia 1992 uno de los descubridores de dicho factor.

De este trabajo uno puede aprender que la hipoxia -condición en que el sumimistro de oxígeno en relación al consumo celular resulta insuficiente- causa un aumento en el nivel de radicales libres. Usted los habrá oído nombrar, ¿verdad?. Estos radicales libres son capaces de oxidar masivamente proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, lo que causa un daño tal a la célula que puede llegar a matarla. Esto sucede porque, al escasear el oxígeno, una parte de la respiración aeróbica -la cadena respiratoria- funciona deficientemente. Los electrones que se transfieren a lo largo de esta cadena no llegan al final sino que son entregados al oxígeno de manera prematura, ocasionando la liberación de aniones superóxido (un tipo de radical libre).

Sin embargo, frente a la hipoxia existe una respuesta de emergencia que, al menos temporalmente, puede salvar a la célula afectada de morir, y es la respuesta que monta HIF.

Este HIF activa cientos de genes que producen proteínas que ayudan a la célula a lidiar con la hipoxia. Algunos inhiben la respiración aeróbica, otros fomentan la fermentación y otros estimulan la generación de nuevos vasos sanguíneos capaces de traer más oxígeno al tejido.

Ahora adivine: ¿Cuál es el estímulo que desencadena la producción de HIF y con éste efecto asegura la supervivencia celular? Sí, adivinó. Los mismos radicales libres. Justo el agente dañino que la respuesta busca neutralizar. Es decir que la respuesta no parece llegar a tiempo. Nada de alarmas preventivas. Los ladrones ya están en casa cuando suena la alarma y llega la policía. ¿Mejor prevenir que curar? Parece que nuestras células no siempre piensan lo mismo.

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La actitud de las células ante las condiciones "anormales"

Tantos años colocando el estudio de lo fisiológico o "normal" dentro de la bolsa de la biología y el de lo patológico o "anormal" dentro de la de la medicina nos llevaron a creer que las condiciones anormales sorprenden inermes a los organismos vivos -que supuestamente sólo se las apañan bajo ciertos estrictos márgenes de normalidad- y, por eso, de seguro, los enferman o directamente los matan.
Como siempre -y por suerte- nada es tan drástico en estas lides. Muchas condiciones que escapan de lo estrictamente normal están previstas en los organismos, aún cuando no se topen con ellas en toda su vida.
Valga como evidencia la presencia en toda célula de las chaperonas moleculares, proteínas que llevan a cabo la tranquila y relativamente modesta tarea de ayudar a otras proteínas nacientes a plegarse correctamente mientras esperan la gran oportunidad de destacarse y salvar a la célula de la muerte segura ante un choque térmico, evitando que la mayor parte de las proteínas ya plegadas se desplieguen e inactiven.
La existencia del factor inducible por hipoxia (TIF-1α) brinda todavía una evidencia más irrefutable de que las condiciones anormales están previstas, de que no son inesperadas.
TIF-1α es una proteína neuronal -más específicamente un factor de transcripción- que no tiene otra función más que montar la respuesta celular a la carencia de oxígeno, o sea, a la condición de hipoxia. Cuando la tensión de oxígeno cae a niveles peligrosos (recordemos que toda neurona necesita oxígeno para respirar) TIF-1α hace que se transcriban muchos genes que producirán proteínas capaces de mejorar la supervivencia celular (un factor de crecimiento endotelial vascular y eritropoyetina, que contribuirán a la llegada de más oxígeno, y por otro lado proteínas de entrada de glucosa y enzimas de glucólisis, que contribuirán a producir más ATP)
Este factor proteico está compuesto por dos subunidades. Una de ellas se encuentra permanentemente en las neuronas, pero la otra, si bien también se sintetiza constantemente, contínuamente es degradada (siempre y cuando haya oxígeno disponible a niveles normales). Justamente, es una hidroxilasa la que utiliza ese oxígeno para hidroxilar esta subunidad, afectando su conformación de tal manera que luego es destinada a la degradación dentro de algún proteasoma (estructura donde se degradan las proteínas sentenciadas a muerte). Se entenderá que, si hay falta de oxígeno, la hidroxilasa no podrá sentenciar a esta subunidad de TIF y la dejará asociarse con la otra subunidad (la que siempre estaba presente), conformándose el factor de transcripción activo listo para lidiar con la hipoxia.
Así que las células son tan previsoras como nosotros. Ellas cuentan con respuestas moleculares montadas para condiciones amenazantes del medio, respuestas a veces muy costosas (que pueden llegar a implicar producir todo el tiempo proteínas inútiles por si acaso alguna vez son necesarias). Nosotros pagamos e instalamos alarmas contra robos y contratamos servicios prepagos de emergencias, también por las dudas.

Claro que, tanto para ellas como para nosotros, toda previsión puede ser insuficiente. Al fin y al cabo, los accidentes, las enfermedades y la muerte también existen.

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