Ventajas y desventajas de la extrema complejidad

Una de las preocupaciones principales de nuestro libro y, consecuentemente, de nuestro blog es la complejidad biológica, condición tan generalizada en los aspectos moleculares como insondable en sus razones, si las hubiere. Acaso, ¿no podría la sangre coagularse en el sitio de una lesión mediante un mecanismo mucho más simple que la cascada de numerosas activaciones proteolíticas sucesivas que de hecho se pone en juego? (y que describe de un modo accesible M. Behe en La caja negra de Darwin).

Es válido plantearse el mismo tipo de interrogante respecto al sistema de complemento, sistema de inmunidad inespecífica contra infecciones bacterianas del que he estado informándome los últimos días. El enorme fárrago de información que hallé sobre este tema me ha dejado pasmada por su extrema complejidad.

En este sistema interviene un numeroso conjunto de proteínas que, de modo similar a como ocurre durante la coagulación, se van activando en cascada unas a otras para finalmente destruir al microorganismo invasor al causarle perforaciones de membrana que lo llevan a la lisis y muerte celular. Además, el sistema sirve para "marcar" al microorganismo como partícula extraña y facilitar que sea digerido por células inmunes fagocíticas. El complemento puede activarse por tres vías distintas que terminan confluyendo en pasos comunes. Cada una de estas vías involucra su propio conjunto de proteínas efectoras. He contado unas 16 en la vía clásica y unas 9 en la alterna. Los últimos pasos también suman varias proteínas que se aglomeran sobre la superficie del microorganismo hasta conformar un poro que lo desestabiliza osmóticamente. A esta cuenta habría que sumar múltiples proteínas que son reguladoras de la acción de las efectoras.

Entonces surge una pregunta: ¿Hacen falta tantas proteínas encadenando sus acciones para eliminar bacterias invasoras de un modo inespecífico? ¿Cuál será la ventaja? Es difícil postular alguna. Pero sí se conoce la principal desventaja de tanta complicación, porque se han descripto condiciones clínicas derivadas de las deficiencias de todos y cada uno de los componentes del sistema. Mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las proteínas efectoras o las proteínas reguladoras, o incluso la presencia de un exceso de factores activadores del complemento (como ocurre en el lupus) impiden su funcionamiento, lo que trae aparejada una mayor susceptibilidad a procesos infecciosos por bacterias encapsuladas y enfermedades reumáticas, entre otras afecciones.

En definitiva, la multiplicación de factores intervinientes en un único proceso multiplica las posibilidades de fallos. También multiplica, es obvio, el costo energético de la respuesta. Pero sigamos pensando acerca de las posibles ventajas de esta gran complejidad. A menudo se presupone que la mayor complejidad funcional permite una regulación más detallada y más ajustada, o sea, una modulación de cada pequeño componente por separado y en el grado deseado (pequeños aumentos o disminuciones de actividad). Sin embargo, una regulación así, también -al igual que el mecanismo que regula- tiene muchas más posibilidades de desrregularse y causar efectos perjudiciales que una regulación sencilla. Así que esto pasa a ser otro factor en contra.

Entonces, ¿tendríamos que dejar de estimar a lo complejo como superior per se? ¿Existirá un límite de máxima complejidad por encima del cual no puede asegurarse su conveniencia?

Copyright Mirta E. Grimaldi. Derechos reservados.

El gran engaño del HIV

El HIV, virus responsable del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), es un virus tan atípico en sus mecanismos de patogenicidad y ha causado tal mella y conmoción sobre la humanidad que el SIDA es, probablemente, la enfermedad infecciosa que más ha dado que hablar en las últimas décadas en todo el mundo. No es mi intención aquí repasar los crecientes conocimientos moleculares sobre esta patología sino contarles tan sólo un pequeño detalle de la misma que ha llamado mi atención.

Hace mucho tiempo que es sabido que una estirpe particular de linfocitos T del sistema inume, los CD4+, son infectados por el HIV, que luego de hacer una copia de su genoma de ARN a ADN integra dicha copia dentro del genoma de la célula T, permaneciendo silencioso y latente durante años hasta el momento en que se activa y destruye al linfocito hospedante y su progenie pasa a infectar a otros linfocitos. Lo que recién ahora comienza a entenderse es cómo el HIV arriba a estos linfocitos T.

El HIV se vale de engañar a otro tipo celular inmunitario, las células dendríticas, para llegar a su blanco, los ya mencionados linfocitos T CD4+, que están localizados en los órganos linfáticos secundarios. La célula dendrítica en circulación detecta al virus a través de un receptor de superficie (receptor lectina tipo C) que reconoce ciertos hidratos de carbono que exhibe el HIV y entonces lo endocita, o sea que lo internaliza con la intención de digerirlo. No obstante, por alguna argucia desconocida del virus, a la célula dendrítica le resulta imposible degradar al HIV una vez que lo "tragó", y por el contrario, termina albergándolo, protegido e intacto, dentro de un compartimiento intracelular, mientras lo transporta a un órgano linfático secundario. Allí, la célula dendrítica, que sin advertirlo no ha logrado destruir y procesar al HIV, en lugar de presentar al linfocito T un péptido inocuo, derivado del procesamiento del virus, como en teoría debería hacer, ¡le presenta en su superficie al virus entero y activo!. Entonces, el HIV "aprovecha" para atacar e invadir al linfocito T CD4+, llegando así a su objetivo final.

Es así que los juegos de las escondidas y de los disfraces a los que juega este retrovirus van más allá de permanecer callado y oculto dentro de las células T. Y más allá aún de variar constantemente las moléculas antigénicas que presenta en su superficie, confundiendo al sistema inmune. Antes que todo eso, y apenas invade el organismo, viaja subrepticiamente oculto en células dendríticas.

Sin duda, estas habilidades para el engaño tienen mucho que ver con la enorme dificultad que sigue presentando el desarrollo de terapéuticas y de vacunas contra el HIV-SIDA, ¿no le parece?

Copyright Mirta E. Grimaldi. Derechos reservados.

Figura: Modelo en tres dimensiones del HIV

Cuando el sistema inmune nos juega en contra

Si nos invade una bacteria gramnegativa y logra traspasar las barreras primarias de inmunidad que les presentan los epitelios de las mucosas, se desencadena una infección generalizada que puede culminar en un cuadro grave, denominado shock séptico que nos lleve a la muerte.

Esto se debe a que las bacterias gramnegativas poseen en su pared celular un componente llamado lipopolisacárido (LPS) que actúa como una potente endotoxina cuando es liberado a circulación sanguínea. Lo llamativo del caso es que esta liberación de LPS no es llevada a cabo activamente por la bacteria como un arma de patogenicidad (como ocurre con las exotoxinas de muchas bacterias grampositivas). Muy por el contrario, el LPS se libera una vez que la bacteria ya fue lisada- es decir, destruída- por las primeras células inmunitarias que reaccionan a la presencia de cualquier patógeno que haya osado ingresar al organismo y que le "avisan" de la situación al resto del sistema de defensa.

Lo que es más curioso aún es que el propio LPS liberado no causaría un gran daño si no fuera por la existencia de una proteína plasmática que lo capta y lo transfiere a un complejo de proteínas de membrana situado sobre la superficie de los macrófagos. Entonces, los macrófagos reconocen al LPS como algo extraño y dañino, y, en el trascurso de fagocitar y destruir la macromolécula en cuestión se activan y comienzan a producir grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, sobre todo TNF-alfa. Es el TNF-alfa el componente de esta cadena de activación que "exagera" la respuesta defensiva y que provoca una gran vasodilatación que aumenta la permeabilidad vascular, dejando que el plasma escape de los vasos sanguíneos, con lo cual el volumen de líquido decrece acentuadamente y esto conduce a un estado de shock que, como hemos dicho, puede resultar mortal.

En definitiva, estamos hablando de uno de los cada vez más numerosos casos de respuestas supuestamente defensivas que terminan dañando más al hospedador que la infección microbiana que la desencadenó.

¿Quiere lector, para convencerse, más ejemplos? La patología cardíaca crónica del mal de Chagas se debe a una reacción cruzada de anticuerpos, que fueron fabricados contra los restos inofensivos del parásito ya destruído, contra el músculo cardíaco. Las alergias, que llevadas a su máxima expresión también pueden causar un tipo de shock denominado shock anafiláctico, no son más que reacciones de hipersensibilidad a partículas de polvo o al polen que no presentan ninguna amenaza real de infección activa.

No se qué pensará usted acerca de estos desatinos del sistema inmune. Yo opino que se trata de una red tan enormemente compleja de elementos separados pero interactuantes que es esperable la ocurrencia de alguna falla ocasional en el sistema. Al fin y al cabo, no hay tanto de qué preocuparse. La mayor parte de las veces nuestras defensas resultan triunfantes sobre los ataques de una gran variedad de microorganismos.

Copyright Mirta E. Grimaldi. Derechos reservados.

Los hijos contra sus padres

Para que un gen se multiplique, la reproducción es innecesaria. Bastaría con una colonia de organismos pluricelulares, o con que todas las células diferenciadas fueran permanentemente renovadas. Sin embargo, la vida parece seguir siempre el camino improbable. Luego de años de dividirse y especializarse, los organismos de reproducción sexual reservan unas células que se han mantenido totipotenciales, a la espera de que otras células diferenciadas de corta vida vengan de muy lejos, ayudadas con un flagelo móvil, a aportar genes nuevos con los cuales mezclarán los suyos, y contra los cuales deberán luchar por su supervivencia y replicación futura. Todo muy extraño.

Tan extraño es esto, que uno esperaría que, producida la fecundación, el sistema inmunitario generara una respuesta de rechazo a esa mezcla de conocido y desconocido, de propio y ajeno, que implica la reproducción. Sin embargo, por lo general, eso no pasa, y, como si anticipara su propia mortalidad, el organismo cede a la incorporación de lo extraño para persistir, al menos parcialmente, por una generación más.

Un equipo de científicos argentinos, liderado por el doctor Rabinovich, ha descubierto que la respuesta inmune contra el feto no difiere en nada de la que generaría una célula mutante. Es sólo que, al igual que lo hacen algunos tumores, el feto en formación secreta una sustancia (un azúcar con propiedades informacionales) que inhibe la acción del sistema inmune a nivel local, protegiéndose así del rechazo del propio progenitor de cuya sangre se alimenta.

¿Qué nos demuestra esto? Nos demuestra que el ser individual trasciende su genética, lucha por su propia identidad como lo hace la célula mutada, como si fuera una parte del propio organismo rebelada contra él, a la manera de una enfermedad. Nos demuestra que no hay genes aislados, sino genomas enteros, genomas que fueron generados mediante una combinación aceptada durante la fecundación, aunque rechazada luego durante el embarazo, genomas que disponen de la información necesaria para resistir ese rechazo y conquistar así su propia individualidad. Una información con la que también el tumor, que mata, puede lograr su propia proliferación.

Como ya lo hemos dicho, estamos en el ámbito de la complejidad. Aquí las explicaciones lineales no nos sirven. La armonía surge de una verdadera guerra de opuestos, como pensaba Heráclito. Que los mismos recursos que sirven a la prolongación de la vida hagan posibles mecanismos de muerte, nos muestra, en la vida pluricelular, la existencia de una dialéctica de tintes trágicos que nos recuerda la idea de Nietzsche: el mundo como un juego cuyo sentido trasciende todo criterio humano de moralidad.

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Los transportadores multidroga: un dolor de cabeza para la industria farmacéutica

Hacia 1940 una sensación de falso triunfo invadió a la infectología, la asunción de que con el desarrollo de más y mejores antibióticos el absoluto control de las infecciones bacterianas era sólo cuestión de tiempo. Pero el tiempo dictaminó lo contrario. Hoy la industria farmacéutica se enfrenta con la continua aparición de cepas microbianas resistentes a nuevos y a cada vez más numerosos antibióticos.

La resistencia a una sola droga puede explicarse sencillamente por mutaciones que alteren la permeabilidad de la membrana de la bacteria impidiendo el ingreso de la droga, o por la adquisición de genes (transferidos por conjugación a partir de otra bacteria) que posean la información para fabricar una proteína que sea capaz de modificar químicamente al antibiótico inactivándolo. Hasta aquí, esto es historia conocida.
Sin embargo, en los últimos años se ha comprobado que el mecanismo más importante de resistencia de las bacterias a nuestros fármacos no deriva de mutaciones defectivas aleatorias, ni de la eventual transferencia genética, sino de la presencia de ciertos transportadores de membrana capaces de expulsar las drogas indeseables del interior de la célula hacia el medio extracelular, cuando las "considera" como riesgosas para su supervivencia.
El hecho es que cada vez se conocen más tipos de estos transportadores, y se los encuentra en más tipos celulares diferentes. Tanto es así que algunos de ellos están también presentes en células nucleadas como las nuestras, y comprometen la efectividad de otras terapias, como las terapias antineoplásicas que buscan controlar la proliferación de tumores.
La situación es grave, ya que estos transportadores, si bien necesitan una fuente de energía para funcionar, tienen la flexibilidad necesaria para ser capaces de eyectar de la célula moléculas muy variadas -le recuerdo aquí al lector que la gran mayoría de transportadores de membrana conocidos anteriormente, por el contrario, son altamente específicos, ya que transportan una sola sustancia por vez-.
Los intentos de desarrollar drogas que no sean reconocidas por ningún transportador o inhibidores de dichas proteínas de transporte fueron infructuosos.
Así que, administremos lo que administremos, con la intención de que actúe, o bien sobre una bacteria invasora, o bien sobre una de nuestras células que esté funcionando incorrectamente, siempre estará la posibilidad de que la célula blanco rechace el remedio, como un bebé que escupe la cucharada de jarabe -o como un microsistema inmunitario que distingue entre lo "propio" y lo "extraño", lo cual nos lleva al sentido de la identidad en distintos niveles de organización de la materia viva-.
¿Cuándo encontrará la industria farmacéutica el camino de salida de este atolladero?
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